Infiammazione: meccanismi, risoluzione ed evidenze nel cavallo e nell'uomo

Che cos'è l'infiammazione: una risposta con un inizio e una fine

L'infiammazione è la risposta coordinata di un tessuto a un danno o a un intruso. I quattro segni descritti fin dall'antichità (rossore, calore, gonfiore, dolore) sono la conseguenza visibile di tre processi: i vasi circostanti diventano più permeabili, le cellule immunitarie migrano nel tessuto e alcuni mediatori mantengono questo stato finché la causa scatenante non è eliminata. Lo scopo biologico non è distruggere, ma delimitare: il danno viene circoscritto, ripulito e poi riparato.

Perché l'infiammazione non è semplicemente una cosa negativa?

Perché senza di essa non esistono né guarigione delle ferite né difesa dalle infezioni. Diventa dannosa solo quando è troppo intensa, dura troppo a lungo o si svolge nel posto sbagliato. Sono proprio questi tre errori possibili, e non l'infiammazione in sé, a stare dietro alla maggior parte dei quadri clinici di origine infiammatoria nel cavallo e nell'uomo.

Ne deriva una distinzione che regge tutto il resto di questo testo: un'attività infiammatoria elevata non è di per sé un referto. Solo l'andamento nel tempo dice se è in corso una risposta sensata oppure una risposta uscita dai binari.

Le cause scatenanti e i mediatori

Il sistema immunitario innato riconosce due classi di segnali: i motivi estranei di batteri, virus e funghi, e le molecole d'allarme dell'organismo stesso, che fuoriescono dalle cellule danneggiate. Entrambi si legano a recettori presenti sui fagociti. Una parte di questi recettori attiva un complesso proteico, l'inflammasoma, che porta il mediatore interleuchina-1 beta nella sua forma attiva. Insieme al fattore di necrosi tumorale alfa e all'interleuchina-6, esso forma il trio che guida il seguito della risposta.

L'interleuchina-6 lascia il focolaio infiammatorio e raggiunge il fegato. Lì la cellula epatica cambia il proprio programma di sintesi: produce meno albumina e più proteine della fase acuta. Il siero amiloide A è una di queste, una piccola proteina di 104 amminoacidi rimasta notevolmente invariata attraverso i vertebrati, il cui livello nel sangue può salire fino a mille volte nell'arco di un giorno. È proprio questa conservazione evolutiva la ragione per cui un confronto fra cavallo e uomo ha senso.

• Livello locale: irrorazione sanguigna, permeabilità dei vasi, migrazione dei fagociti.
• Livello sistemico: febbre, metabolismo del ferro alterato, riorganizzazione della sintesi epatica.
• Livello comportamentale: perdita dell'appetito, bisogno di riposo, minore disponibilità alla prestazione.

Acuta o cronica: la differenza sta nella fine

Un'infiammazione acuta dura da ore a giorni e si autolimita. Nell'esperimento equino con infiammazione articolare indotta artificialmente, nella maggior parte degli animali i segni sistemici erano scomparsi il secondo giorno, e il quindicesimo giorno tutti i marcatori ematici erano tornati al valore basale. L'infiammazione cronica nasce quando la causa scatenante persiste oppure quando il processo di chiusura non funziona.

Nell'uomo, in età avanzata, questo stato permanente porta il nome di inflammaging: un'attivazione di basso grado e duratura, senza una singola causa riconoscibile. Una rassegna di 23 studi di intervento in adulti anziani ha rilevato che i programmi di movimento abbassano la PCR, l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa, con un effetto più netto nelle persone sane che in quelle con una malattia già in atto. Un'analisi successiva di studi randomizzati ha confermato la riduzione di PCR e interleuchina-6, più marcata quando l'allenamento si combina con un apporto proteico aggiuntivo.

Il motivo per cui l'infiammazione cronica è così difficile da riconoscere sta nell'ordine di grandezza. Una risposta acuta solleva il valore misurato di due o tre potenze di dieci; una cronica, invece, lo sposta di poco oltre l'intervallo normale e ve lo mantiene. Una singola misurazione non riesce quasi a distinguere questo stato dalla normale variabilità. Solo misurazioni ripetute nell'arco di settimane lo rendono visibile, e nel cavallo serie di misure di questo tipo mancano in larga parte.

La risoluzione è un processo attivo, non un attenuarsi

A lungo si è ritenuto che l'estinguersi di un'infiammazione fosse un esaurimento passivo, dovuto al decadimento dei mediatori. Questa idea è superata. A partire dagli acidi grassi polinsaturi l'organismo costruisce una classe propria di molecole segnale: lipossine dall'acido arachidonico, resolvine, protectine e maresine dagli acidi grassi omega-3 EPA e DHA. Queste molecole fermano l'afflusso di nuove cellule immunitarie senza indebolire la difesa dagli agenti patogeni, e accelerano la rimozione delle cellule morte da parte dei fagociti.

Quanto questo processo sia scandibile lo mostra un esperimento sul topo: una miscela di cinque di queste sostanze, somministrata ripetutamente a dosi molto basse, ha accorciato di oltre il 70 per cento la finestra temporale necessaria a eliminare le cellule immunitarie migrate. Si tratta di un risultato ottenuto su roditori in un modello peritoneale, non di un'affermazione clinica, e non è confermato né per il cavallo né per l'uomo.

La risoluzione si può misurare nel cavallo, in scuderia?

No. Al momento non esiste alcuna misurazione utilizzabile sul campo per i mediatori della risoluzione nel cavallo. Ciò che si osserva nella pratica è la traccia indiretta: la discesa del siero amiloide A dopo il picco. Un calo rapido depone per la scomparsa dello stimolo, non per l'attivazione di una determinata via di risoluzione.

Proteine della fase acuta: ciò che dell'infiammazione si può misurare

Le proteine della fase acuta sono l'accesso pratico a un processo invisibile. Il loro valore informativo dipende dalla curva temporale, che è diversa per ciascuna proteina. Nel cavallo i globuli bianchi e il ferro sierico cambiano nell'arco di ore, il siero amiloide A nell'arco di un giorno, il fibrinogeno solo dopo due o tre giorni. Dal rapporto fra queste tre finestre temporali si può stimare da quanto tempo è in corso un processo infiammatorio.

Questa ripartizione dei ruoli non è una necessità biologica, ma il risultato di ciò che si può misurare e dell'abitudine. Nell'uomo il siero amiloide A è reattivo quanto nel cavallo, ma viene dosato di rado, perché la proteina C-reattiva si è affermata come parametro di routine.

Un secondo punto sfugge spesso: il siero amiloide A non è solo un indicatore, interviene esso stesso nel processo. Lega i grassi, ne influenza il trasporto e agisce sulle altre cellule come una citochina. Chi ne misura il valore osserva dunque un attore in gioco, non un ago neutro. Questo spiega anche perché questa proteina si sia conservata attraverso i vertebrati, invece di essere sostituita da qualcosa di più semplice.

Cavallo e uomo: stessi componenti, taratura diversa

La differenza più vistosa non è il tipo di risposta, ma la sua amplificazione. Nell'esperimento equino con infiammazione articolare indotta artificialmente su 24 cavalli Standardbred, dopo 36-48 ore il siero amiloide A è salito a circa 227 volte il valore basale. Nello stesso esperimento l'aptoglobina ha raggiunto soltanto circa 1,1 volte il valore basale, mentre il fibrinogeno è aumentato in media di circa il 90 per cento rispetto al valore basale. Tre proteine, lo stesso stimolo, lo stesso animale: fra l'escursione più forte e quella più debole ci sono più di due ordini di grandezza.

La taratura differisce persino all'interno della famiglia degli equidi. Nel confronto fra 47 cavalli, 17 asini e 13 muli malati o feriti di una stessa clinica, i valori dei muli erano nettamente inferiori a quelli dei cavalli; gli autori ritengono possibile una risposta infiammatoria più debole nei muli, ma non possono dimostrarla, perché mancavano animali sani di confronto.

Che cosa mostrano i dati nel cavallo

L'affermazione pratica più solida riguarda il riconoscimento precoce. In 122 cavalli sportivi trasportati in aereo per i concorsi, un valore di siero amiloide A misurato 24 ore dopo l'arrivo ha individuato gli animali malati con circa nove malati su dieci riconosciuti correttamente e altrettanti sani riconosciuti correttamente. Nello stesso gruppo la misurazione della temperatura rettale ha individuato solo circa tre animali malati su cento. Lo studio proviene dall'Istituto svizzero di medicina equina di Berna.

Nei puledri neonati il punto di forza sta altrove. In un'analisi retrospettiva di 397 puledri, gli animali settici avevano un valore mediano di 114 microgrammi per millilitro, contro 1,5 nei puledri malati ma non settici e 0 in quelli sani. Con una soglia di 100 microgrammi per millilitro il test è risultato quasi mai falsamente positivo nei puledri sani e non settici, ma ha riconosciuto solo poco più della metà dei puledri effettivamente settici. Un valore basso, quindi, non esclude la sepsi.

Altrettanto istruttivi sono i risultati negativi. In 176 cavalli adulti con colite acuta il valore al ricovero non differiva fra gli animali sopravvissuti e quelli non sopravvissuti (valori mediani di 548 contro 396 milligrammi per litro): il marcatore misura l'attività infiammatoria, non la prognosi. Nello stesso studio, per stimare la prognosi bisognava ricorrere a lattato, frequenza cardiaca, età e durata della colica. E in un esperimento su sei cavalli sani senza gruppo di controllo, dopo ripetute iniezioni intramuscolari di procaina penicillina diversi valori ematici sono aumentati temporaneamente, senza che vi fosse alcuna malattia.

Una rassegna strutturata della letteratura su suino, cavallo e bovino giunge di conseguenza a una conclusione prudente: allo stato attuale le proteine della fase acuta non offrono una base per decidere sull'impiego di antibiotici; nel cavallo, un'indicazione sulla causa sottostante è tutt'al più accennata.

Che cosa mostrano i dati nell'uomo

Nell'uomo i dati sono più fitti e, proprio per questo, anche più disincantati. Un'analisi di 14 studi su 7'755 lattanti febbrili ha mostrato che la procalcitonina riconosceva le infezioni batteriche invasive nettamente meglio della proteina C-reattiva; per la nozione più ampia di infezione batterica grave i due marcatori risultavano ugualmente mediocri. Una rassegna di 112 lavori sulla meningite batterica in età pediatrica ha trovato un'eccellente capacità discriminante solo per i marcatori nel liquido cerebrospinale, per nessun marcatore ematico.

Il risultato più importante riguarda la causalità. In un'analisi genetica su quasi 195'000 persone provenienti da 47 studi, una PCR ereditariamente elevata per tutta la vita non risultava associata a un numero maggiore di cardiopatie coronariche, benché negli stessi dati l'associazione osservata fosse netta. La PCR segnala dunque un rischio; che sia essa stessa a causarlo è, secondo questi dati, improbabile.

Di conseguenza, serve a poco anche abbassare il marcatore in sé. Una revisione sistematica di 15 studi non ha trovato alcun rapporto fra l'entità della riduzione della PCR e l'entità della riduzione del rischio. Una metanalisi di 14 studi su oltre 133'000 persone ha mostrato che una riduzione più intensa dei lipidi abbassa il tasso di eventi senza modificare in misura misurabile la PCR: resta un rischio infiammatorio residuo.

Frenare l'infiammazione in modo mirato può invece ridurre gli eventi. In uno studio randomizzato su 5'522 persone con cardiopatia coronarica cronica, l'endpoint combinato si è verificato nel 6,8 per cento dei casi con colchicina a basso dosaggio quotidiano e nel 9,6 per cento con il placebo, su un periodo medio di osservazione di poco più di due anni. Un'analisi di 25 studi randomizzati ridimensiona il quadro: considerando tutti i farmaci antinfiammatori insieme non era dimostrabile alcun beneficio, mentre lo era per due determinati meccanismi d'azione, e la PCR ad alta sensibilità non è cambiata.

Sul versante alimentare gli effetti sono piccoli e disomogenei. Un'analisi di 19 studi randomizzati in persone in sovrappeso ha rilevato una lieve riduzione di PCR e fattore di necrosi tumorale alfa con acido alfa-linolenico di origine vegetale, ma nello stesso tempo un aumento del colesterolo LDL. Un'analisi di 18 studi randomizzati su 1'018 persone con artrite reumatoide ha rilevato, con gli omega-3, un minor numero di articolazioni dolenti alla pressione, mentre la variazione di PCR e velocità di eritrosedimentazione non era statisticamente confermata.

Che cosa ne consegue, e che cosa no

Tre affermazioni reggono al confronto. Primo: l'architettura della risposta infiammatoria è costruita allo stesso modo nel cavallo e nell'uomo, con le stesse vie di riconoscimento, gli stessi mediatori, la stessa commutazione del fegato. Secondo: il siero amiloide A è fortemente reattivo in entrambe le specie, perché è evolutivamente antico. Terzo: in entrambe le specie la risoluzione è un processo a sé, che può fallire.

Altrettanto chiaro è ciò che non ne consegue. Nessun valore soglia, nessun fattore di aumento e nessuna indicazione temporale può essere ripreso da una specie all'altra. Da un valore elevato non discende né una causa, né una sede, né una prognosi. E dal fatto che un marcatore si accompagni alla malattia non discende che abbassarlo sia utile: per la PCR è proprio questo che è stato verificato con dati genetici, e il risultato depone in senso contrario.

Il marcatore misura l'attività dell'incendio, non il suo luogo e non la sua causa.

Lettura di sintesi dei lavori citati

Profilo di risposta dei marcatori dell'infiammazione: momento, entità, limite

Elaborazione originale

Limiti e incertezze

• Per il cavallo non esiste su questo tema alcuna metanalisi né alcuno studio randomizzato controllato; l'evidenza equina è costituita da studi osservazionali e da un modello sperimentale di infiammazione con piccoli numeri di animali.
• Il confronto numerico centrale fra le proteine della fase acuta proviene da un'unica serie sperimentale su 24 cavalli con uno stimolo artificiale; se le malattie naturali diano gli stessi rapporti resta aperto.
• Il siero amiloide A aumenta anche in assenza di malattia: in un esperimento su sei cavalli sani sono bastate ripetute iniezioni intramuscolari, e le rassegne descrivono aumenti dopo interventi chirurgici. Valori elevati senza contesto clinico non sono interpretabili.
• L'evidenza umana sulla PCR riguarda in prevalenza le malattie cardiovascolari e le infezioni in età pediatrica; non copre l'intero campo dell'infiammazione cronica.
• I risultati sui mediatori della risoluzione provengono in gran parte da modelli cellulari e da roditori; per entrambe le specie qui confrontate mancano endpoint clinici.
• Gli intervalli di riferimento del siero amiloide A dipendono dal metodo di misura; i valori di apparecchi e laboratori diversi non sono senz'altro confrontabili.

Domande aperte

• Gli stessi quadri clinici raggiungono nel cavallo e nell'uomo escursioni relative confrontabili, se li si misura entrambi con lo stesso marcatore e lo stesso metodo?
• Esiste nel cavallo un corrispettivo dell'inflammaging, cioè un'infiammazione permanente di basso grado legata all'età e con conseguenze misurabili?
• I mediatori della risoluzione si possono dosare in modo affidabile nel sangue o nel liquido sinoviale del cavallo, e dicono più della discesa del siero amiloide A?
• Perché cavalli, asini e muli differiscono nell'entità della loro risposta infiammatoria, e questa differenza è genetica o legata alle condizioni di detenzione?

Domande frequenti

Un valore elevato di SAA nel cavallo è sempre segno di un'infezione?

No. Il siero amiloide A aumenta in ogni infiammazione sufficientemente intensa, indipendentemente dalla causa. In un esperimento, un'infiammazione articolare provocata per via puramente chimica, senza alcun agente patogeno, ha determinato un aumento a circa 227 volte il valore basale. Anche ripetute iniezioni intramuscolari possono innalzare temporaneamente il valore in cavalli sani, e le rassegne descrivono aumenti dopo interventi chirurgici. Il marcatore risponde alla domanda se e quanto intensamente sia in corso un'infiammazione. Se siano coinvolti batteri, se serva un trattamento e dove si trovi il focolaio deve chiarirlo l'esame clinico.

Perché nel cavallo si misura il SAA e nell'uomo la PCR?

Perché nelle due specie si sono affermati nella pratica marcatori diversi. Nel cavallo il siero amiloide A reagisce in fretta e con forza ed è misurabile direttamente in scuderia, mentre il fibrinogeno impiega due o tre giorni. Nell'uomo la proteina C-reattiva è da decenni il parametro di routine con la base di dati più ampia. Dal punto di vista biologico il siero amiloide A è molto reattivo anche nell'uomo, semplicemente viene dosato di rado. La scelta del marcatore riflette dunque abitudini di misura e disponibilità, non una differenza di fondo nella biologia dell'infiammazione.

Se una PCR bassa è un bene, conviene allora abbassarla attivamente?

Questa conclusione non è sostenuta dai dati. In un'analisi genetica su quasi 195'000 persone, chi aveva una PCR ereditariamente elevata per tutta la vita non presentava più cardiopatie coronariche, benché l'associazione osservata fosse netta. Una revisione sistematica non ha inoltre trovato alcun rapporto fra l'entità della riduzione della PCR e l'entità della riduzione del rischio. Un'inibizione efficace dell'infiammazione agisce su determinate vie di segnale, non sul valore misurato. Questa non è una raccomandazione terapeutica; le decisioni di terapia spettano al medico.

Che cosa significa se il valore di SAA scende rapidamente dopo un trattamento?

Un calo rapido depone per il fatto che lo stimolo infiammatorio non agisce più. È la proprietà clinicamente più utile di questo marcatore: sale in fretta e scende in fretta non appena l'infiammazione si attenua, e rende così visibile l'andamento. Non è però un valore prognostico. In uno studio su 176 cavalli con colite acuta il valore al ricovero non differiva fra gli animali sopravvissuti e quelli non sopravvissuti. La valutazione e il seguito spettano al veterinario.

Gli omega-3 nella razione bastano a spegnere l'infiammazione?

L'aspettativa è più grande dei dati. Dagli acidi grassi omega-3 nascono effettivamente mediatori della risoluzione prodotti dall'organismo: sul piano dei meccanismi è ben documentato. Negli studi clinici sull'uomo, però, gli effetti sui marcatori dell'infiammazione restano piccoli: nell'artrite reumatoide, in un'analisi di 18 studi, sono migliorate le articolazioni dolenti alla pressione, mentre la variazione di PCR e velocità di eritrosedimentazione non era statisticamente confermata. Per il cavallo mancano del tutto studi di solidità paragonabile.

Perché l'infiammazione è dolorosa?

Perché gli stessi mediatori che richiamano le cellule immunitarie rendono anche più sensibili le fibre del dolore nel tessuto. Questo accoppiamento è funzionale: il dolore impone di risparmiare la zona colpita e protegge così la guarigione. Nel cavallo si manifesta come zoppia, nell'uomo come dolore sotto carico. Nell'esperimento equino citato la zoppia ha iniziato a diminuire dopo 24-36 ore, mentre il marcatore ematico ha raggiunto il suo picco solo più tardi: disturbi e valore misurato non procedono in sincronia.

Fonti

1. Hultén C, Grönlund U, Hirvonen J, Tulamo RM, Suominen MM, Marhaug G, Forsberg M. Dynamics in serum of the inflammatory markers serum amyloid A (SAA), haptoglobin, fibrinogen and alpha2-globulins during induced noninfectious arthritis in the horse. Equine Veterinary Journal, 2002 (Studio di laboratorio | Cavallo)DOI 10.2746/042516402776250405
   Modello sperimentale senza gruppo di controllo non trattato, ogni animale ha fornito il proprio valore basale: dopo un'infiammazione articolare non infettiva indotta per via chimica in 24 cavalli, il siero amiloide A è salito a circa 227 volte il valore basale (massimo a 36-48 ore) e l'aptoglobina a circa 1,1 volte, mentre il fibrinogeno è aumentato in media di circa il 90 per cento rispetto al valore basale; il 15° giorno tutti i marcatori erano di nuovo normali, quindi un aumento non dimostra un'infezione.
2. Jacobsen S. Use of serum amyloid A in equine medicine and surgery. Veterinary Clinical Pathology, 2022 (Altro | Cavallo)DOI 10.1111/vcp.13195
   Rassegna: il siero amiloide A supera le altre proteine equine della fase acuta grazie alla sua cinetica; i globuli bianchi e il ferro sierico cambiano nell'arco di ore, il siero amiloide A nell'arco di un giorno, il fibrinogeno solo dopo due o tre giorni, ma la maggior parte degli studi pubblicati comprende numeri di animali molto piccoli.
3. Witkowska-Piłaszewicz OD, Żmigrodzka M, Winnicka A, Miśkiewicz A, Strzelec K, Cywińska A. Serum amyloid A in equine health and disease. Equine Veterinary Journal, 2019 (Altro | Cavallo)DOI 10.1111/evj.13062
   Rassegna: il siero amiloide A è la principale proteina della fase acuta del cavallo, molto bassa negli animali sani e, per la sua breve emivita, adatta a valutare l'andamento, anche in caso di disturbi subclinici nei cavalli sportivi.
4. Sack GH. Serum amyloid A - a review. Molecular Medicine, 2018 (Altro | Più specie)DOI 10.1186/s10020-018-0047-0
   Rassegna: il siero amiloide A è composto da 104 amminoacidi, è fortemente conservato lungo l'evoluzione dei vertebrati e può aumentare fino a mille volte entro 24 ore; agisce inoltre esso stesso come una citochina e non è soltanto un marcatore passivo.
5. Chiang N, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays in Biochemistry, 2020 (Altro | Più specie)DOI 10.1042/EBC20200018
   Rassegna: la risoluzione dell'infiammazione è un processo biosinteticamente attivo, guidato dalle lipossine derivate dall'acido arachidonico e da resolvine, protectine e maresine derivate da EPA e DHA, che favoriscono la difesa dagli agenti patogeni e la rigenerazione dei tessuti senza sopprimere le difese immunitarie.
6. Serhan CN, Chiang N, Nshimiyimana R. Low-dose pro-resolving mediators temporally reset the resolution response to microbial inflammation. Molecular Medicine, 2024 (Studio di laboratorio | Roditore)DOI 10.1186/s10020-024-00877-w
   Nel modello peritoneale del topo, una miscela di cinque mediatori della risoluzione somministrata ripetutamente a dosi molto basse ha accorciato di oltre il 70 per cento l'intervallo di risoluzione e ha accelerato la rimozione delle cellule immunitarie migrate; risultato ottenuto unicamente su roditori, senza endpoint clinici.
7. Oertly M, Gerber V, Anhold H, Chan DS, Pusterla N. The Accuracy of Serum Amyloid A in Determining Early Inflammation in Horses After Long-Distance Transportation by Air. Journal of Equine Veterinary Science, 2020 (Studio di coorte | Cavallo)DOI 10.1016/j.jevs.2020.103337
   In 122 cavalli sportivi di sangue caldo trasportati in aereo, un valore soglia di siero amiloide A di 23 microgrammi per millilitro misurato 24 ore dopo l'arrivo ha separato gli animali sani da quelli malati con circa il 93 per cento di sensibilità e il 91 per cento di specificità, mentre la temperatura rettale riconosceva solo circa il 3 per cento degli animali malati; due coautori erano impiegati presso il produttore del test rapido utilizzato.
8. Barr B, Nieman NM. Serum amyloid A as an aid in diagnosing sepsis in equine neonates. Equine Veterinary Journal, 2021 (Studio di coorte | Cavallo)DOI 10.1111/evj.13540
   Coorte retrospettiva di 397 puledri neonati: gli animali settici avevano un valore mediano di 114 microgrammi per millilitro, contro 1,5 nei malati non settici e 0 nei sani; con la soglia di 100 la specificità era del 97,5 per cento, ma la sensibilità solo del 52,9 per cento.
9. Runge KE, Bak M, Vestergaard A, Staerk-Østergaard J, Jacobsen S, Pihl TH. Serum amyloid A does not predict non-survival in hospitalised adult horses with acute colitis. The Veterinary Record, 2023 (Studio di coorte | Cavallo)DOI 10.1002/vetr.2644
   In 176 cavalli adulti con colite acuta il valore di siero amiloide A al ricovero non differiva fra i sopravvissuti (mediana 548 milligrammi per litro) e i non sopravvissuti (396); avevano valore prognostico il lattato, la frequenza cardiaca, l'età e una durata della colica superiore a 24 ore.
10. Gordon DL, Foreman JH, Connolly SL, Schnelle AN, Fan TM, Barger AM. Acute phase protein concentrations following serial procaine penicillin G injections in horses. Equine Veterinary Journal, 2022 (Serie di casi | Cavallo)DOI 10.1111/evj.13886
    In sei cavalli sani, iniezioni intramuscolari di procaina penicillina G due volte al giorno per cinque giorni hanno portato creatinchinasi, aspartato aminotransferasi e fibrinogeno al di sopra del valore basale; il siero amiloide A è risultato superiore solo in una singola giornata di misurazione e l'aptoglobina non è cambiata. Gli autori mettono in guardia da interpretazioni errate, ma segnalano essi stessi il numero molto piccolo di animali e l'assenza di un gruppo di controllo.
11. Kay G, Tligui N, Semmate N, Azrib R, González FJN, Brizgys L, McLean A. Determining factors and interspecific modeling for serum amyloid A concentrations in working horses, donkeys, and mules. Research in Veterinary Science, 2019 (Studio trasversale | Cavallo)DOI 10.1016/j.rvsc.2019.07.004
    In 77 equidi da lavoro malati o feriti (47 cavalli, 17 asini, 13 muli) i valori di siero amiloide A dei muli erano nettamente inferiori a quelli dei cavalli; gli autori ritengono possibile una risposta infiammatoria più debole nei muli, ma non possono dimostrarla per l'assenza di animali sani di confronto.
12. Jakobsen N, Weber NR, Larsen I, Pedersen KS. Diagnostic utility of acute phase proteins and their ability to guide antibiotic usage in pigs, horses, and cattle: a mapping review. Acta Veterinaria Scandinavica, 2024 (Revisione sistematica | Più specie)DOI 10.1186/s13028-024-00766-6
    Rassegna strutturata di mappatura (mapping review) con ricerca sistematica della letteratura: le proteine della fase acuta sono elevate negli animali malati, ma la ricerca disponibile non sostiene il loro impiego per guidare una terapia antibiotica; nei cavalli il siero amiloide A indica tutt'al più la causa sottostante.
13. Norman-Bruce H, Umana E, Mills C, Mitchell H, McFetridge L, McCleary D, Waterfield T. Diagnostic test accuracy of procalcitonin and C-reactive protein for predicting invasive and serious bacterial infections in young febrile infants: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Child & Adolescent Health, 2024 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1016/S2352-4642(24)00021-X
    Analisi di 14 studi su 7'755 lattanti febbrili: la procalcitonina riconosceva le infezioni batteriche invasive nettamente meglio della proteina C-reattiva; per l'infezione batterica grave, definita in modo più ampio, i due marcatori erano ugualmente mediocri, con soglie ottimali di PCR fra circa 13 e 16 milligrammi per litro.
14. Groeneveld NS, Bijlsma MW, van de Beek D, Brouwer MC. Biomarkers in paediatric bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy. Clinical Microbiology and Infection, 2024 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1016/j.cmi.2024.12.009
    Analisi di 112 lavori su 113 marcatori: solo i marcatori nel liquido cerebrospinale hanno raggiunto un'eccellente capacità discriminante (proteina C-reattiva e ferritina, ciascuna con circa 0,94 di area sotto la curva); nessun marcatore ematico ha raggiunto questa qualità, la procalcitonina nel sangue si collocava con circa 0,89 nella fascia buona.
15. Wensley F, Gao P, Burgess S. Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ, 2011 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1136/bmj.d548
    Analisi di 47 studi su 194'418 persone: una PCR elevata per cause genetiche non era associata a un numero maggiore di cardiopatie coronariche, mentre negli stessi dati l'associazione osservata era netta; la PCR è quindi difficilmente un fattore causale.
16. Berkley A, Ferro A. Changes in C-reactive protein in response to anti-inflammatory therapy as a predictor of cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. JRSM Cardiovascular Disease, 2020 (Revisione sistematica | Umano)DOI 10.1177/2048004020929235
    Revisione sistematica di 15 studi randomizzati: fra l'entità della riduzione della PCR e l'entità della riduzione del rischio non esisteva alcun rapporto; un'utilità della PCR come obiettivo terapeutico è plausibile tutt'al più nelle persone con un elevato rischio infiammatorio residuo nonostante lipidi ematici normali.
17. Riaz H, Khan SU, Lateef N, Talluri S, Khan MS, Desai MY. Residual inflammatory risk after contemporary lipid lowering therapy. European Heart Journal Quality of Care and Clinical Outcomes, 2020 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1093/ehjqcco/qcz055
    Analisi di 14 studi randomizzati su 133'109 persone: una riduzione più intensa dei lipidi ha ridotto gli eventi cardiovascolari, senza però modificare in misura misurabile la PCR ad alta sensibilità; un rischio infiammatorio residuo permane nonostante la moderna terapia ipolipemizzante.
18. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. The New England Journal of Medicine, 2020 (Studio randomizzato | Umano)DOI 10.1056/NEJMoa2021372
    Studio randomizzato in doppio cieco su 5'522 persone con cardiopatia coronarica cronica: l'endpoint combinato si è verificato nel 6,8 per cento dei casi con colchicina a basso dosaggio e nel 9,6 per cento con il placebo, con un periodo medio di osservazione di 28,6 mesi.
19. He D, Li Y, Jiang Z, Cao X, Luo R. Efficacy of new immunomodulatory drugs on major adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovascular Disorders, 2025 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1186/s12872-025-05250-1
    Analisi di 25 studi randomizzati: considerando tutti i farmaci antinfiammatori insieme non era dimostrabile alcun beneficio certo sugli eventi cardiovascolari maggiori, mentre lo era per gli inibitori dell'inflammasoma e per gli inibitori della via di segnale delle interleuchine, senza che la PCR ad alta sensibilità cambiasse.
20. Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: A systematic review of the recent literature. Experimental Gerontology, 2021 (Revisione sistematica | Umano)DOI 10.1016/j.exger.2021.111236
    Revisione sistematica di 23 studi: i programmi di movimento hanno abbassato soprattutto la PCR, l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa, in modo più netto negli anziani sani che nei malati; nessuno studio ha osservato un rafforzamento dell'infiammazione dovuto all'allenamento.
21. Nejati Bervanlou R, Hlaváčová N, Figueiredo VC, Attarzadeh Hosseini SR, Motahari Rad M. The Impact of Exercise and Protein Intake on Inflammaging: A Meta-Analysis and Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Nutrition Reviews, 2025 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1093/nutrit/nuae169
    Analisi di studi randomizzati in adulti anziani: l'allenamento ha abbassato la PCR e l'interleuchina-6; la combinazione di allenamento e apporto proteico aggiuntivo ha agito più fortemente di ciascuna misura da sola, e sul fattore di necrosi tumorale alfa ha agito solo la combinazione.
22. Yin S, Xu H, Xia J, Lu Y, Xu D, Sun J, Wang Y, Liao W, Sun G. Effect of Alpha-Linolenic Acid Supplementation on Cardiovascular Disease Risk Profile in Individuals with Obesity or Overweight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Advances in Nutrition, 2023 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1016/j.advnut.2023.09.010
    Analisi di 19 studi randomizzati su 1'183 persone: l'acido alfa-linolenico di origine vegetale ha abbassato lievemente la PCR e il fattore di necrosi tumorale alfa, ha lasciato invariata l'interleuchina-6 e ha nello stesso tempo aumentato il colesterolo LDL.
23. Wang W, Xu Y, Zhou J, Zang Y. Effects of omega-3 supplementation on lipid metabolism, inflammation, and disease activity in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Rheumatology, 2024 (Meta-analisi | Umano)DOI 10.1007/s10067-024-07040-0
    Analisi di 18 studi randomizzati su 1'018 persone con artrite reumatoide: gli omega-3 hanno ridotto il numero di articolazioni dolenti alla pressione e i trigliceridi, mentre la riduzione di PCR, velocità di eritrosedimentazione e punteggio di attività di malattia non era statisticamente confermata.
24. Ma Q. Pharmacological Inhibition of the NLRP3 Inflammasome: Structure, Molecular Activation, and Inhibitor-NLRP3 Interaction. Pharmacological Reviews, 2023 (Altro | Più specie)DOI 10.1124/pharmrev.122.000629
    Rassegna: l'inflammasoma NLRP3 riconosce sia i motivi estranei degli agenti patogeni sia i segnali di pericolo dell'organismo provenienti da cellule danneggiate, poi si assembla e guida la maturazione e il rilascio di interleuchina-1 e interleuchina-18; è coinvolto in numerosi quadri clinici infiammatori cronici.