Studi sugli animali e studi sull'uomo: cosa si trasferisce davvero

Che cosa significa esattamente trasferibilità nella ricerca

La trasferibilità non è una sensazione, ma una catena di quattro verifiche. La validità interna chiede se il risultato misurato all'interno dello studio dipenda davvero dal trattamento; a questo servono la randomizzazione, l'occultamento dell'assegnazione e la valutazione in cieco. La validità esterna chiede se lo stesso risultato valga anche al di fuori di quel singolo allestimento sperimentale, cioè con un'altra età, un'altra stabulazione, un altro sesso, un'altra stagione. La validità di costrutto chiede se il modello rappresenti la malattia che si vuole trattare. La validità predittiva chiede infine se un risultato positivo nell'animale predica un risultato positivo nella specie bersaglio. Se una delle quattro verifiche viene a mancare, la catena si spezza, e senza che lo si possa notare guardando il risultato.

Perché un meccanismo plausibile non basta?

Perché un meccanismo fonda soltanto la possibilità di un effetto, non la sua entità e nemmeno la sua direzione nell'organismo vivente. Fra il recettore e la guarigione stanno la distribuzione, la degradazione, la controregolazione, le malattie concomitanti e il tempo. Un meccanismo condiviso è un'ipotesi, il beneficio clinico è una constatazione. Le due cose non devono mai fondersi in una stessa frase.

Quanti studi sugli animali arrivano all'uomo

La stima più solida proviene da una rassegna del 2024 che ha riunito 122 lavori sistematici su 54 malattie e 367 approcci terapeutici. Circa la metà degli approcci testati nell'animale è approdata a uno studio sull'uomo, circa il 40 per cento a una sperimentazione clinica randomizzata e circa il 5 per cento fino all'omologazione. I percorsi sono lunghi: in mediana cinque anni fino al primo studio sull'uomo, sette fino alla sperimentazione randomizzata, dieci fino all'omologazione. Nello stesso tempo la medesima analisi ha rilevato una concordanza dei risultati positivi fra animale e uomo di circa l'86 per cento.

Un'ampia rassegna sistematica esplorativa di 121 analisi, ciascuna delle quali confrontava almeno due specie compreso l'uomo, è giunta a un quadro del tutto diverso: i tassi di successo del trasferimento riportati andavano da 0 a 100 per cento. Gli autori e le autrici hanno giudicato elevato il rischio di bias dei lavori inclusi e superata gran parte del materiale, e ne hanno concluso che il successo di un trasferimento è difficilmente prevedibile in anticipo.

Un caso concreto: quando animale e uomo divergono

Una revisione sistematica ha confrontato sei interventi il cui effetto nell'uomo era chiarito in modo univoco con i dati animali corrispondenti. Con lo scavenger di radicali liberi tirilazad i modelli animali riducevano il volume dell'infarto di circa il 29 per cento e miglioravano i punteggi neurologici di circa il 48 per cento; nelle pazienti e nei pazienti con ictus ischemico il decorso sotto la stessa sostanza risultava peggiore. I corticosteroidi nel trauma cranico apparivano favorevoli nel modello animale e non hanno mostrato alcun beneficio nella sperimentazione clinica. All'opposto, trombolisi e bifosfonati puntavano nella stessa direzione in entrambi i mondi; per i corticosteroidi prenatali la direzione coincideva per il distress respiratorio dei neonati, mentre l'effetto sulla mortalità restava aperto nel modello animale. La direzione dunque coincide spesso, ma non in modo affidabile.

Anche un successo si rimpicciolisce lungo il percorso. Una revisione sistematica sul virus oncolitico talimogene laherparepvec, omologato nel 2015, ha seguito cinque studi preclinici con 150 animali e sette studi clinici con 589 pazienti. Nel preclinico sono state riportate regressioni complete fino al 100 per cento dei tumori iniettati e all'80 per cento di quelli non iniettati; il tasso più alto di regressione completa raggiunto in clinica è stato del 24 per cento, in uno studio dello 0 per cento. Tutti i lavori preclinici presentavano un rischio di bias elevato o poco chiaro.

Perché gli effetti si riducono: prima il bias

Prima di scomodare la biologia conviene guardare al metodo. Una rassegna di 31 lavori sistematici sulla sperimentazione animale, che spazia dall'ictus alle malattie del midollo spinale, ai tumori, alla sclerosi multipla e alla medicina d'urgenza, ha rilevato quanto segue: solo circa il 29 per cento degli studi riportava una randomizzazione, circa il 15 per cento un occultamento dell'assegnazione e circa il 35 per cento una valutazione in cieco. Nell'analisi principale l'assenza di randomizzazione si accompagnava a effetti nettamente maggiori; nelle analisi secondarie randomizzazione, occultamento dell'assegnazione e cecità riducevano l'entità degli effetti soprattutto là dove l'esito era un giudizio e non una misurazione.

Un'analisi di 549 studi con 9'535 animali sulla lesione acuta del midollo spinale quantifica il prezzo con precisione. Nel complesso degli interventi è stato riportato un miglioramento del recupero neurologico di circa il 26 per cento. Più della metà dei lavori, precisamente il 51,2 per cento, non descriveva alcuna valutazione in cieco, e l'effetto così gonfiato risultava superiore di 7,2 punti percentuali. L'analisi del bias di pubblicazione suggeriva che fra il 2 e il 41 per cento degli esperimenti non sia mai stato pubblicato; includendoli, l'effetto stimato scende di 0,9 fino a 14,3 punti percentuali.

Perché gli effetti si riducono: poi le vere differenze fra le specie

Il secondo blocco è biologico e riguarda soprattutto l'esposizione. Una rassegna sulla conversione delle dosi fra specie sottolinea che il semplice calcolo basato sulla taglia corporea fallisce là dove un principio attivo si lega fortemente alle proteine, viene ampiamente metabolizzato o trasportato attivamente, viene eliminato per via biliare, oppure là dove le strutture bersaglio differiscono fra le specie per quantità, affinità di legame e distribuzione. La stessa quantità per chilogrammo non significa allora la stessa concentrazione nel sito d'azione, e la stessa concentrazione non significa la stessa risposta. Per questo su questa piattaforma nessuna dose viene convertita da una specie all'altra.

Il terzo blocco è paradossale: troppo ordine. Uno studio di simulazione basato su 440 lavori preclinici relativi a 13 interventi in modelli di ictus, infarto miocardico e tumore al seno ha confrontato i disegni a laboratorio unico con i disegni multi-laboratorio. Gli studi a laboratorio unico stimavano nella maggior parte dei casi in modo non corretto la vera dimensione dell'effetto, e numeri di animali maggiori rendevano la stima addirittura meno corretta, perché misuravano con crescente precisione un caso particolare molto ristretto. Già da due a quattro laboratori coinvolti aumentavano l'accuratezza delle stime fino a 42 punti percentuali, senza richiedere più animali. Il collo di bottiglia non è la specie, ma la ristrettezza del campione.

ARRIVE: perché le liste di controllo da sole non bastano

La linea guida ARRIVE descrive dal 2010 quali informazioni deve contenere come minimo una pubblicazione su una sperimentazione animale. La versione rivista del 2020 articola 21 punti e ne mette in evidenza dieci come nucleo irrinunciabile, fra cui specie e provenienza degli animali, numerosità dei gruppi, randomizzazione, cecità e i risultati completi. Numerose riviste specialistiche e organizzazioni di finanziamento la sostengono; gli autori e le autrici della versione del 2020 osservano però essi stessi che il miglioramento sperato della qualità dei resoconti non si è realizzato dal 2010 in poi.

Se questo migliori davvero i resoconti è stato verificato in modo randomizzato. In una sperimentazione su 1'689 manoscritti sottoposti a una grande rivista, a metà degli autori è stato chiesto di compilare una lista di controllo ARRIVE. In nessuno dei due gruppi un solo manoscritto soddisfaceva integralmente i requisiti; l'unico aspetto migliorato è stata la descrizione delle condizioni di stabulazione, dal 52,1 al 74,1 per cento. Un confronto fra riviste con e senza sostegno ufficiale alla linea guida ha rilevato nel 2015 in entrambi i gruppi circa il 60 per cento di punti riportati integralmente e nessuna differenza fra i gruppi; proprio le informazioni rilevanti per il bias erano riportate male.

La situazione non è del tutto senza speranza. Un'analisi trasversale di 943 sperimentazioni animali tratte dalle riviste che avevano pubblicato in origine la linea guida mostra una tendenza chiara su tre finestre temporali: la quota di lavori riportati in modo carente è scesa dal 46,05 al 26,06 e infine al 9,55 per cento. Nessun lavoro è però stato riportato in modo completo: nessuno dei 943 studi copriva tutti i 38 sottopunti, e solo nella finestra più recente lo 0,25 per cento ha raggiunto il livello «eccellente», mentre nelle due precedenti nessuno. I resoconti risultavano migliori là dove la rivista prescriveva il rispetto della linea guida in modo vincolante.

Che cosa significa per me quando leggo?

Una lista di controllo compilata non è un marchio di qualità. Verifichi nel testo integrale se randomizzazione, cecità e calcolo della numerosità campionaria siano davvero descritti. Se mancano, il risultato non è falso, ma pesa meno di quanto lasci intendere il riassunto. La formula «riportato secondo ARRIVE» non sostituisce questa verifica.

Il cavallo: modello e specie bersaglio insieme

Il cavallo occupa una rara doppia posizione. Per la cartilagine articolare è considerato, fra i modelli correnti, l'animale il cui spessore cartilagineo e osseo subcondrale si avvicina di più a quello umano; i difetti si possono creare e valutare per via artroscopica, e il carico dopo il trattamento si può gestire in modo controllato. Nei tendini il parallelismo è ancora più stretto: il tendine flessore superficiale del cavallo si ammala spontaneamente ed è considerato la controparte della tendinopatia achillea umana, mentre le rotture del tendine flessore profondo corrispondono alle rotture della cuffia dei rotatori all'interno della guaina tendinea. Queste malattie insorgono da sole, non vengono provocate.

Essere un buon modello non esime però il cavallo dall'onere della prova. In uno studio randomizzato e in cieco su 17 cavalli con lesione indotta del tendine flessore superficiale, un micro-RNA iniettato localmente ha ridotto dopo due settimane l'attività del collagene 3 nel tessuto; l'area di sezione trasversale della lesione risultava minore e la valutazione istologica migliore rispetto al trattamento simulato. In una sperimentazione controllata su sei cavalli, invece, le cellule stromali mesenchimali hanno provocato fra la settimana 3 e la settimana 6 un aumento transitorio dell'infiammazione e delle dimensioni della lesione, e dopo 24 settimane non era più rilevabile alcun vantaggio evidente rispetto al solo trattamento con siero.

Anche nella medicina equina valgono le stesse debolezze della ricerca preclinica. Una revisione sistematica con metanalisi sul plasma ricco di piastrine nelle malattie articolari del cavallo ha individuato 21 pubblicazioni, di cui solo cinque aggregabili; la stima aggregata risultava nettamente a favore del trattamento, ma la maggior parte degli studi è stata classificata come fortemente esposta al rischio di bias, e gli autori chiedono studi comparativi randomizzati e in cieco. Una revisione sistematica sul trattamento del sarcoide equino ha incluso dieci studi: i tassi di regressione riportati andavano dal 28 al 100 per cento per lesione cutanea e dal 9 al 100 per cento per cavallo, con un rischio di bias da «alcune preoccupazioni» a «critico». Non è stato possibile ricavarne una raccomandazione per un trattamento specifico.

Lista di controllo: inquadrare uno studio sugli animali in dieci minuti

Le otto domande seguenti si possono porre a quasi ogni pubblicazione e inquadrano un risultato più rapidamente di qualsiasi discussione sul senso della sperimentazione animale.

1. Quale specie, quale razza, quale età, quale sesso? Se la specie manca già nel titolo, il testo è impreciso ancora prima di cominciare.
2. È stata fatta una randomizzazione, e l'assegnazione era occultata a chi conduceva l'esperimento?
3. L'esito è stato valutato in cieco? Ed è misurato o giudicato? I giudizi reagiscono più di ogni altra cosa alla mancanza di cecità.
4. Quanti animali, e la numerosità dei gruppi è stata motivata in anticipo?
5. Un laboratorio o più di uno? Le simulazioni indicano che un singolo laboratorio rigorosamente standardizzato spesso non stima correttamente la dimensione dell'effetto.
6. L'esposizione è adatta alla domanda: dose, durata, via di somministrazione, ed è stata effettivamente misurata una concentrazione?
7. La malattia è insorta spontaneamente o è stata indotta sperimentalmente? Entrambe le cose sono legittime, ma sono affermazioni diverse.
8. Esistono già dati nella specie bersaglio, e che cosa mostrano? Se sì, pesano più di qualsiasi risultato ottenuto su un modello.

Chi vuole procedere in modo più sistematico trova nello strumento per il rischio di bias degli studi sugli animali, disponibile dal 2014, dieci punti di verifica ordinati, adattati dal collaudato strumento per gli studi clinici. Copre i bias di selezione, di performance, di rilevamento, di attrito e di reporting, e rende la valutazione tracciabile invece che intuitiva.

Il bilancio sobrio è questo: la ricerca sugli animali non è una prova per l'uomo e la ricerca sull'uomo non è una prova per il cavallo. Entrambe producono conoscenza che nella direzione opposta viaggia soltanto come ipotesi. Chi tiene pulita questa separazione perde poco e guadagna in precisione.

Griglia di trasferibilità: quale affermazione richiede quali dati

Elaborazione originale

Limiti e incertezze

• Gli indicatori sul trasferimento variano enormemente: una rassegna arriva al 5 per cento di omologazioni con l'86 per cento di concordanza, un'altra a un intervallo da 0 a 100 per cento. Le due non misurano la stessa cosa, e nessuna delle due cifre si presta a fare da titolo.
• La meta-ricerca studia pubblicazioni, non organismi. Un'informazione mancante sulla cecità non significa necessariamente che non si sia lavorato in cieco; una parte del bias misurato potrebbe essere un puro problema di resoconto.
• Le cifre solide sul tasso di trasferimento provengono da pochi ambiti: le malattie neurologiche rappresentano circa un terzo delle rassegne analizzate, e in un'altra analisi 20 lavori su 31 riguardavano il solo ictus. Per il cavallo non esiste un'analisi comparabile.
• Le prove a favore di allestimenti sperimentali deliberatamente eterogenei poggiano finora soprattutto su simulazioni e su pochi esperimenti sui topi, nei quali la riproducibilità è migliorata solo in circa la metà dei confronti esaminati. Per le specie animali di grossa taglia con gruppi piccoli non sono state verificate.
• Le sintesi citate si basano quasi esclusivamente su letteratura in lingua inglese; i lavori in altre lingue sono sistematicamente sottorappresentati.
• Nessuna prova presente in questa pagina consente affermazioni su singoli principi attivi, quantità o decisioni terapeutiche riguardanti un animale o una persona in concreto.

Domande aperte

• Quali caratteristiche di uno studio sugli animali, definibili in anticipo, predicono realmente la successiva conferma clinica, e possono essere fissate in modo vincolante prima dell'inizio dello studio?
• Un allestimento sperimentale deliberatamente eterogeneo migliora la riproducibilità anche nelle specie animali di grossa taglia con gruppi di piccole dimensioni, per esempio nel cavallo?
• Qual è il tasso di trasferimento all'interno della medicina veterinaria, cioè dal modello nel roditore al cavallo? Analisi solide in merito mancano finora.
• La qualità dei resoconti si può innalzare efficacemente con processi redazionali vincolanti, dopo che le liste di controllo volontarie si sono rivelate inefficaci in una sperimentazione randomizzata?

Domande frequenti

Significa che la sperimentazione animale è inutile?

No, dai dati questo non consegue affatto. La stessa rassegna che conta solo circa il 5 per cento di omologazioni rileva una concordanza dei risultati positivi fra animale e uomo di circa l'86 per cento, e diversi trattamenti oggi scontati, come la trombolisi nell'ictus o i corticosteroidi prenatali, si sono confermati in entrambi i mondi. La critica non è rivolta al modello animale in quanto tale, ma a due aspetti: agli studi condotti senza randomizzazione e senza cecità, e all'abitudine di presentare il risultato di un modello come un dato clinico.

Perché uno studio dice 5 per cento e un altro da 0 a 100 per cento?

Perché contano cose diverse. Il 5 per cento si riferisce a tutti i principi terapeutici testati e chiede quanti di essi ottengano un'omologazione. L'intervallo da 0 a 100 per cento proviene da un esame di 121 analisi che definivano in modo molto diverso che cosa significhi «trasferimento riuscito»: una volta la previsione entro un fattore due, un'altra la quota di risultati previsti correttamente, un'altra ancora la sovrapposizione di intervalli statistici. Senza una definizione uniforme, confrontare le percentuali è privo di senso.

Posso convertire una dose dal cavallo all'uomo?

No, e questa pagina non lo fa per principio. La conversione basata sul peso corporeo o sulla superficie corporea fallisce regolarmente con le sostanze che si legano fortemente alle proteine, che vengono ampiamente metabolizzate o trasportate attivamente, oppure eliminate per via biliare. A ciò si aggiungono le differenze fra le specie nella quantità, nell'affinità di legame e nella distribuzione delle strutture bersaglio. La stessa quantità per chilogrammo non dà quindi la stessa concentrazione nel sito d'azione. Le domande sull'applicazione vanno rivolte alla veterinaria o al veterinario curante, oppure alla medica o al medico.

A che cosa serve che una malattia insorga da sola nel cavallo?

Migliora la validità di costrutto, cioè la questione se il modello rappresenti davvero la malattia. Una tendinopatia insorta spontaneamente nel tendine flessore superficiale del cavallo si sviluppa nell'arco di anni sotto carico reale, con l'età, i carichi pregressi e le malattie concomitanti, mentre un difetto creato artificialmente lascia fuori tutto questo. Sulla trasferibilità di un effetto terapeutico, però, non dice nulla: anche per le malattie spontanee gli studi randomizzati e in cieco nella specie bersaglio restano la base di ogni affermazione sull'efficacia.

Da che cosa riconosco nel riassunto che uno studio sugli animali è debole?

Da tre segnali. Primo: la specie non viene indicata, oppure compare solo in profondità nel testo. Secondo: mancano le parole randomizzato e in cieco, benché venga confrontato un trattamento. Terzo: l'esito è un giudizio, per esempio una scala di valutazione, senza indicazione di chi lo abbia rilevato. Queste informazioni mancano più spesso di quanto ci si aspetti: in un'analisi di 943 sperimentazioni animali nessun lavoro copriva tutti i punti, e persino nella finestra temporale più recente solo lo 0,25 per cento raggiungeva il livello «eccellente». Le informazioni mancanti non confutano un risultato, ma ne riducono il peso.

Vale tutto questo anche al contrario, cioè dall'uomo al cavallo?

Sì, in entrambe le direzioni e con le stesse regole. Un effetto terapeutico dimostrato nell'uomo è dapprima un'ipotesi nel cavallo, perché digestione, metabolismo, profilo di carico, durata della vita e stabulazione sono diversi. L'esperienza della medicina umana nella costruzione degli studi clinici si può invece trasferire benissimo, ed è proprio questo che raccomandano gli specialisti di entrambi gli ambiti per la ricerca sui tendini. È dunque il metodo a essere trasferibile in modo più affidabile del risultato.

Fonti

1. Ineichen BV, Furrer E, Grüninger SL, Zürrer WE, Macleod MR. Analysis of animal-to-human translation shows that only 5% of animal-tested therapeutic interventions obtain regulatory approval for human applications. PLoS Biology, 2024 (Meta-analisi | Più specie)DOI 10.1371/journal.pbio.3002667
   Umbrella review di 122 lavori sistematici su 367 interventi: il 50 per cento approda a uno studio sull'uomo, il 40 per cento a una sperimentazione randomizzata, il 5 per cento all'omologazione, con l'86 per cento di concordanza dei risultati positivi e tempi mediani di 5, 7 e 10 anni.
2. Leenaars CHC, Kouwenaar C, Stafleu FR, Bleich A, Ritskes-Hoitinga M, De Vries RBM, Meijboom FLB. Animal to human translation: a systematic scoping review of reported concordance rates. Journal of Translational Medicine, 2019 (Revisione sistematica | Più specie)DOI 10.1186/s12967-019-1976-2
   Esame di 121 rassegne: i tassi di trasferimento riportati vanno da 0 a 100 per cento; a causa dell'elevato rischio di bias e del materiale superato gli autori ritengono insufficiente l'evidenza cumulativa e non prevedibile il successo del trasferimento.
3. Perel P, Roberts I, Sena E, Wheble P, Briscoe C, Sandercock P, Macleod M, Mignini LE, Jayaram P, Khan KS. Comparison of treatment effects between animal experiments and clinical trials: systematic review. BMJ, 2007 (Revisione sistematica | Più specie)DOI 10.1136/bmj.39048.407928.BE
   Su sei interventi con dati clinici univoci, animale e uomo concordavano in parte (trombolisi, bifosfonati; corticosteroidi prenatali solo per il distress respiratorio, non per la mortalità) e in parte no: il tirilazad riduceva nell'animale l'infarto del 29 per cento e migliorava i punteggi neurologici del 48 per cento, ma nell'uomo si accompagnava a un decorso peggiore, e i corticosteroidi nel trauma cranico funzionavano solo nel modello animale.
4. Hirst JA, Howick J, Aronson JK, Roberts N, Perera R, Koshiaris C, Heneghan C. The need for randomization in animal trials: an overview of systematic reviews. PLoS One, 2014 (Revisione sistematica | Più specie)DOI 10.1371/journal.pone.0098856
   In 31 lavori sistematici il 29 per cento degli studi sugli animali riportava una randomizzazione, il 15 per cento un occultamento dell'assegnazione e il 35 per cento una valutazione in cieco; l'assenza di randomizzazione aumentava in modo significativo l'entità degli effetti.
5. Watzlawick R, Antonic A, Sena ES, Kopp MA, Rind J, Dirnagl U, Macleod M, Howells DW, Schwab JM. Outcome heterogeneity and bias in acute experimental spinal cord injury: A meta-analysis. Neurology, 2019 (Meta-analisi | Più specie)DOI 10.1212/WNL.0000000000007718
   549 studi con 9'535 animali: miglioramento medio riportato del 26,3 per cento; il 51,2 per cento senza valutazione in cieco, con un effetto sovrastimato di 7,2 punti percentuali; dal 2 al 41 per cento degli esperimenti presumibilmente non pubblicato, e la loro inclusione riduce l'effetto di 0,9 fino a 14,3 punti.
6. Hair K, Macleod MR, Sena ES. A randomised controlled trial of an Intervention to Improve Compliance with the ARRIVE guidelines (IICARus). Research Integrity and Peer Review, 2019 (Studio randomizzato | Indipendente dalla specie)DOI 10.1186/s41073-019-0069-3
   1'689 manoscritti randomizzati: l'invito redazionale a compilare una lista di controllo ARRIVE non ha portato in nessuno dei due gruppi al rispetto integrale; sono migliorate soltanto le informazioni sulla stabulazione, dal 52,1 al 74,1 per cento.
7. Lalu M, Leung GJ, Dong YY, Montroy J, Butler C, Auer RC, Fergusson DA. Mapping the preclinical to clinical evidence and development trajectory of the oncolytic virus talimogene laherparepvec (T-VEC): a systematic review. BMJ Open, 2019 (Revisione sistematica | Più specie)DOI 10.1136/bmjopen-2019-029475
   Cinque studi preclinici con 150 animali riportavano regressioni complete fino al 100 per cento (tumori iniettati) e all'80 per cento (non iniettati); in clinica il tasso di risposta completa più alto era del 24 per cento, in uno studio dello 0 per cento, con un rischio di bias sempre elevato.
8. Peng C, Yang L, Labens R, Gao Y, Zhu Y, Li J. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of platelet-rich plasma products for treatment of equine joint disease. Equine Veterinary Journal, 2024 (Meta-analisi | Cavallo)DOI 10.1111/evj.14042
   21 pubblicazioni incluse, di cui 5 metanalizzabili: l'effetto aggregato risultava a favore del plasma ricco di piastrine, ma la maggior parte degli studi presentava un elevato rischio di bias; gli autori chiedono studi comparativi randomizzati e in cieco e un sistema di classificazione uniforme.
9. Offer KS, Dixon CE, Sutton DGM. Treatment of equine sarcoids: A systematic review. Equine Veterinary Journal, 2023 (Revisione sistematica | Cavallo)DOI 10.1111/evj.13935
   Dieci studi: tassi di regressione riportati dal 28 al 100 per cento per lesione cutanea e dal 9 al 100 per cento per cavallo, rischio di bias da «alcune preoccupazioni» a «critico»; l'evidenza non basta per raccomandare un trattamento rispetto a un altro.
10. Watts AE, Millar NL, Platt J, Kitson SM, Akbar M, Rech R, Griffin J, Pool R, Hughes T, McInnes IB, Gilchrist DS. MicroRNA29a Treatment Improves Early Tendon Injury. Molecular Therapy, 2017 (Studio randomizzato | Cavallo)DOI 10.1016/j.ymthe.2017.07.015
    Studio randomizzato e in cieco su 17 cavalli con lesione indotta del tendine flessore superficiale: il trattamento intralesionale con micro-RNA ha ridotto i trascritti del collagene 3, diminuito l'area di sezione trasversale della lesione e migliorato la valutazione istologica rispetto al placebo.
11. Percie du Sert N, Hurst V, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, Garner P, Holgate ST, Howells DW, Karp NA, Lazic SE, Lidster K, MacCallum CJ, Macleod M, Pearl EJ, Petersen OH, Rawle F, Reynolds P, Rooney K, Sena ES, Silberberg SD, Steckler T, Würbel H. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research. PLoS Biology, 2020 (Raccomandazione professionale | Indipendente dalla specie)DOI 10.1371/journal.pbio.3000410
    Linea guida di rendicontazione rivista, con 21 punti suddivisi in un nucleo irrinunciabile di dieci punti e in un insieme complementare; gli autori osservano che il miglioramento sperato della qualità dei resoconti non si è realizzato dal 2010 in poi.
12. Lin Y, Yang F, Shang B, Speich JE, Wan YY, Hashida H, Braun T, Sadoughi A, Puehler T, Lue TF, Zhang K. Reporting quality of animal research in journals that published the ARRIVE 1.0 or ARRIVE 2.0 guidelines: a cross-sectional analysis of 943 studies. Cardiovascular Diagnosis and Therapy, 2024 (Studio trasversale | Indipendente dalla specie)DOI 10.21037/cdt-24-413
    Su tre finestre temporali la quota di lavori riportati in modo carente è scesa dal 46,05 al 26,06 e poi al 9,55 per cento, ma nessuno dei 943 studi riportava tutti i 38 sottopunti, e la quota di qualità «eccellente» era dello 0, dello 0 e infine dello 0,25 per cento; requisiti vincolanti nelle istruzioni per gli autori si accompagnavano a una migliore qualità dei resoconti.
13. Leung V, Rousseau-Blass F, Beauchamp G, Pang DSJ. ARRIVE has not ARRIVEd: Support for the ARRIVE (Animal Research: Reporting of in vivo Experiments) guidelines does not improve the reporting quality of papers in animal welfare, analgesia or anesthesia. PLoS One, 2018 (Studio di coorte | Indipendente dalla specie)DOI 10.1371/journal.pone.0197882
    236 pubblicazioni tratte da riviste che sostengono la linea guida e da riviste che non la sostengono: nel 2015 entrambi i gruppi si collocavano attorno al 60 per cento di punti riportati integralmente, senza differenza fra i gruppi; nessun lavoro riportava tutti i punti, e le informazioni rilevanti per il bias mancavano particolarmente spesso.
14. Voelkl B, Vogt L, Sena ES, Würbel H. Reproducibility of preclinical animal research improves with heterogeneity of study samples. PLoS Biology, 2018 (Altro | Più specie)DOI 10.1371/journal.pbio.2003693
    Simulazioni basate su 440 studi preclinici relativi a 13 interventi: i disegni a laboratorio unico stimavano nella maggior parte dei casi in modo non corretto le dimensioni dell'effetto, e campioni più ampi peggioravano ulteriormente la stima; i disegni con due o quattro laboratori aumentavano l'accuratezza fino a 42 punti percentuali.
15. Hooijmans CR, Rovers MM, de Vries RBM, Leenaars M, Ritskes-Hoitinga M, Langendam MW. SYRCLE's risk of bias tool for animal studies. BMC Medical Research Methodology, 2014 (Raccomandazione professionale | Indipendente dalla specie)DOI 10.1186/1471-2288-14-43
    Strumento derivato da quello Cochrane, con dieci punti di verifica sui bias di selezione, di performance, di rilevamento, di attrito e di reporting, adattato alle particolarità della sperimentazione animale.
16. Sharma V, McNeill JH. To scale or not to scale: the principles of dose extrapolation. British Journal of Pharmacology, 2009 (Altro | Più specie)DOI 10.1111/j.1476-5381.2009.00267.x
    Rassegna: la scalatura in base alla taglia corporea fallisce con le sostanze fortemente legate alle proteine, ampiamente metabolizzate, trasportate attivamente o eliminate per via biliare, nonché in presenza di differenze fra le specie nella quantità, nell'affinità di legame e nella distribuzione delle strutture bersaglio.
17. McIlwraith CW, Fortier LA, Frisbie DD, Nixon AJ. Equine Models of Articular Cartilage Repair. Cartilage, 2011 (Altro | Cavallo)DOI 10.1177/1947603511406531
    Rassegna: il cavallo si avvicina allo spessore della cartilagine e dell'osso subcondrale umani più dei modelli abituali; i difetti si possono creare e controllare per via artroscopica, e il carico dopo il trattamento è gestibile in modo controllato.
18. Ahrberg AB, Horstmeier C, Berner D, Brehm W, Gittel C, Hillmann A, Josten C, Rossi G, Schubert S, Winter K, Burk J. Effects of mesenchymal stromal cells versus serum on tendon healing in a controlled experimental trial in an equine model. BMC Musculoskeletal Disorders, 2018 (Studio controllato | Cavallo)DOI 10.1186/s12891-018-2163-y
    Sperimentazione controllata su sei cavalli: le cellule stromali mesenchimali hanno provocato fra la settimana 3 e la settimana 6 un'infiammazione transitoriamente più marcata e lesioni più estese; dopo 24 settimane non sussisteva alcun vantaggio evidente rispetto al solo trattamento con siero.
19. Smith RKW, McIlwraith CW. "One Health" in tendinopathy research: Current concepts. Journal of Orthopaedic Research, 2021 (Altro | Più specie)DOI 10.1002/jor.25035
    Rassegna nata da un workshop: il tendine flessore superficiale del cavallo è considerato la controparte, con malattia a insorgenza naturale, della tendinopatia achillea umana, e le rotture del tendine flessore profondo la controparte delle rotture della cuffia dei rotatori nella guaina tendinea; gli autori raccomandano di trasferire agli studi sul cavallo la metodologia della medicina umana.
20. von Kortzfleisch VT, Karp NA, Palme R, Kaiser S, Sachser N, Richter SH. Improving reproducibility in animal research by splitting the study population into several 'mini-experiments'. Scientific Reports, 2020 (Studio controllato | Roditore)DOI 10.1038/s41598-020-73503-4
    Verifica sperimentale su ceppi di topi: un disegno deliberatamente ripartito su più momenti ha migliorato la riproducibilità e la quota di risultati corretti rispetto al disegno standardizzato convenzionale, ma solo in circa la metà dei confronti fra ceppi esaminati.